5. ОБЩИЕ ТЕКСТЫ

5.1. ОБЩИЕ ТЕКСТЫ ПО МИКРОБИОЛОГИИ

3/1:50101

−6

критическим показателем качества для широкого спектра лекарственных средств,

например:

– лекарственных препаратов, которые должны быть стерильными по причине способа их

введения, таких как лекарственные препараты для парентерального, офтальмологического

и интрамаммарного применения, а также некоторые лекарственные препараты для

ингаляционного применения, лекарственные препараты для орошения и лекарственные

препараты для внутриматочного введения;

воздействие выбранной процедуры стерилизации на лекарственное средство (включая

конечный контейнер), чтобы быть уверенным в эффективности процесса и сохранности

продукта; процедура стерилизации должна быть валидирована до ее практического

применения. Несоблюдение тщательным образом валидированного процесса

стерилизации влечет за собой риск получения нестерильного и/или некачественного

продукта.

Стерильные продукты получают в соответствующих условиях и упаковывают в

подходящий контейнер. Рекомендуется, чтобы выбор контейнера позволял применять

оптимальный процесс стерилизации продукта. Контейнер и система укупорки должны

(конечная) стерилизация). При использовании полностью валидированного метода

финишной стерилизации − насыщенным паром, сухим жаром или ионизирующим

излучением, по согласованию с соответствующим уполномоченным органом может

осуществляться выпуск продукции по параметрам, при котором заключение о качестве

серии принимается на основании данных о процессе стерилизации, а не результатов

испытания на стерильность.

Если финишная стерилизация невозможна, производство осуществляют в асептических

условиях или применяют стерилизующую фильтрацию. Везде, где применимо, проводят

подходящую дополнительную обработку (например, нагревание) продукта в его конечном

контейнере для гарантии обеспечения стерильности.

Дополнительные указания приведены в общей монографии 5.1.7. Вирусная безопасность.

Эффективность процесса стерилизации зависит от используемого метода, условий

обработки (например, времени, температуры, влажности), уровня и типа контаминации

микроорганизмами до стерилизации и состава продукта. Инактивация микроорганизмов

физическими или химическими средствами происходит согласно экспоненциальному

закону и, следовательно, всегда существует ненулевая вероятность того, что

микроорганизм может выдержать процесс стерилизации.

−6

наличия не более одной единицы нестерильного продукта из 1×10

−6

простерилизованных

единиц продукта. Уровень обеспечения стерильности для конкретного продукта

устанавливают с помощью соответствующей валидации процесса стерилизации.

Контаминация микроорганизмами можно характеризовать количеством, типом и

устойчивостью любых присутствующих микроорганизмов, поэтому микробиологический

мониторинг и установление соответствующих пределов необходимы для всех

компонентов, входящих в состав стерильного лекарственного препарата. Меры,

предназначенные для уменьшения контаминации микроорганизмами, такие как

фильтрация перед стерилизацией, будут в значительной степени способствовать

обеспечению стерильности. Компоненты, входящие в состав продукта могут влиять на

эффективность процесса мембранной фильтрации.

МЕТОДЫ И УСЛОВИЯ СТЕРИЛИЗАЦИИ

Стерилизация может быть проведена одним из описанных ниже методов. Модификации

или комбинации этих методов могут быть использованы при условии, что выбранный

процесс стерилизации валидирован и обеспечивает как ее эффективность, так и

сохранность продукта, включая целостность контейнера. Мониторинг критических

параметров процесса проводят для всех методов стерилизации для подтверждения, что

любые ранее установленные требования или условия соблюдаются на протяжении всего

процесса стерилизации всей партии продукта. Данный подход применяют во всех случаях,

в том числе при использовании стандартных условий стерилизации. Рекомендации по

Принцип

Стерилизацию насыщенным водяным паром осуществляют путем теплообмена при

конденсации воды из фазы насыщенного пара на поверхности стерилизуемых объектов.

Если объекты (открытые или завернутые в материал, пропускающий воздух и пар)

стерилизуют в прямом контакте с паром, увлажняющий эффект конденсата усиливает

стерилизующий эффект. Для прямого воздействия пара важно, чтобы объекты были

полностью пропитаны насыщенным паром, т.е. не содержащим воздух и другие

пространство в контейнере.

Оборудование

Стерилизацию паром выполняют в автоклавах, то есть в камере под давлением,

предназначенных для непрерывной подачи или генерирования пара и удаления

конденсата из камеры для поддержания давления и температуры в пределах

контролируемых уровней. Для оборудования, используемого в циклах стерилизации с

прямым воздействием пара, должна быть обеспечена подача насыщенного пара,

свободного от неконденсируемых газов. В автоклавах, предназначенных для стерилизации

автоклава. Регистрируют температурные профили в наиболее медленно нагревающихся

точках.

Для обеспечения эффективного управления процессом стерилизации автоклавы должны

быть оснащены датчиками температуры и давления надлежащей чувствительности,

расположенными в соответствующих положениях. Для подтверждения соблюдения

условий стерилизации профили температуры и давления в камере записывают для

каждого цикла, при этом должен быть, по крайней мере, один независимый

температурный датчик, контролирующий температуру загрузки в наиболее медленно

нагревающейся точке или в закрытом контейнере, находящейся в наиболее медленно

нагревающейся точке.

автоклавированию, не должны препятствовать удалению воздуха и должны размещаться

внутри автоклава таким образом, чтобы предотвратить образование недоступных

воздушных карманов. В случае удаления воздуха с помощью циклов вакуумирования,

сопровождаемыми импульсами пара, необходимо убедиться в том, что данный процесс не

воздействует на объекты стерилизации. Стерилизация насыщенным паром может быть не

приемлема для чувствительных к давлению продуктов в закрытых упаковках. Чтобы

сбалансировать давление внутри камеры и в закрытой упаковке, в камеру могут

подаваться паровоздушные смеси. Проникновение пара обеспечивается путем выбора

подходящих циклов для удаления воздуха из пористых или полых тел. При разработке

Эффективность цикла

Стандартные условия для стерилизации паром составляют 15 мин при температуре 121 °C

насыщенного пара, определенной в самом холодном месте камеры. В зависимости от

продукта или объема загрузки, на основании разработки и валидации, можно применять

другие комбинации времени и температуры. Минимальная температура, приемлемая для

паровой стерилизации, составляет 110 °С.

Минимальное значение F

загрузки, составляет не менее 8 мин. Расчет эффективности стерилизации согласно F

концепции проводят в соответствии с общей монографией 5.1.5.

bio

𝐷

121

(lg 𝑁

0

где:

D

N

N – количество живых микроорганизмов в биологическом индикаторе после

При валидации цикла стерилизации определяют позиции загрузки, наиболее трудные для

Цикл автоклавирования контролируют физическим определением

профилей давления в камере и температуры по крайне мере в самом

холодном месте камеры. Для каждого цикла стерилизации регистрируют

давление, время и температуру и, если возможно, рассчитывают и

записывают F

.

СУХОЖАРОВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

Принцип

Оборудование

Сухожаровую стерилизацию осуществляют в сухожаровом шкафу, оснащенном

устройством для принудительной циркуляции воздуха, или при помощи другого

оборудования, специально предназначенного для этой цели например, туннеля.

Цикл стерилизации

Стерилизатор следует загружать таким образом, чтобы обеспечить однородность

температуры в пределах всей загрузки. Информацию о

температуре внутри стерилизатора во время цикла стерилизации

Эффективность цикла

Стандартными условиями при таком методе конечной стерилизации являются

прогревание при температуре не менее 160 °С в течение не менее 2 ч. Другие комбинации

времени и температуры могут использоваться, если подтверждено, что выбранный

процесс обеспечивает необходимый и воспроизводимый уровень летальности

микроорганизмов при работе в рамках установленных допусков. Используемые

процедуры и меры предосторожности должны гарантировать уровень обеспечения

стерильности не более 10

−6

. Процессы сухожаровой стерилизации проверяют с

использованием комбинаций температурного картирования и испытаний с

биологическими индикаторами (5.1.2).

Рутинный контроль

профилей, по крайней мере, в самой низкой температурной точке камеры. Для каждого

цикла регистрируют время и температуру.

СТЕРИЛИЗАЦИЯ ИОНИЗИРУЮЩИМ ИЗЛУЧЕНИЕМ

Принцип

Метод стерилизации ионизирующим излучением осуществляют путем воздействия на

объект ионизирующего излучения в виде гамма-излучения от подходящего изотопного

электроны можно применять для поверхностной стерилизации материалов при входе в

изоляторы, используемые при производстве стерильных лекарственных средств.

Эффективность цикла

Для данного метода стерилизации стандартная поглощенная доза составляет 25 кГр.

Другие дозы могут быть использованы, если во время валидации стерилизующей дозы

подтверждено, что выбранная доза при повседневном применении обеспечивает

необходимый и воспроизводимый уровень летальности микроорганизмов в рамках уста-

новленных допусков. Используемые процедуры и меры предосторожности должны

−6

Рутинный контроль

Во время процесса стерилизации следует постоянно проводить измерение поглощенного

продуктом излучения при помощи установленных дозиметрических методов, не

зависящих от дозы. Дозиметрические системы калибруют по отношению к стандартному

источнику на стандартной радиационной установке

ГАЗОВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ (ПАРОФАЗНАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ)

Стерилизацию газом можно использовать для стерилизации первичных упаковочных

материалов, оборудования и некоторых лекарственных средств.

Стерилизующие агенты

своим антимикробным действием: алкилирующие агенты и окислители.

Алкилирующие агенты. Алкилирующие агенты являются высокореактивными

соединениями и взаимодействуют со многими компонентами, такими как аминные,

сульфгидрильные и гидроксильные группы в белках и пуриновые основания в

нуклеиновых кислотах. Оксид этилена представляет собой алкилирующий агент,

обладающий цитотоксическим, канцерогенным и мутагенным действием.

Окислители. Окислители являются высокореактивными, токсичными соединениями.

Такие соединения, используемые в качестве стерилизующих агентов, включают водорода

стерилизации состоит из трех фаз: (предварительное) кондиционирование, стерилизация и

аэрация. Параметры, необходимые для этих фаз с целью достижения требуемого уровня

обеспечения стерильности, устанавливают в процессе разработки. Для определения

оптимальных условий стерилизации используют сочетание физических и биологических

методов. Метод стерилизации не должен нарушать функциональность продукта и (или)

контейнера.

Для контроля температуры, влажности и концентрации газа может потребоваться

Летальность микроорганизмов при стерилизации газом может быть определена с

использованием соответствующего подхода: после разделенных по времени экспозиций

скорость инактивации тест-микроорганизмов (значение величины D) может быть

установлена путем построения кривой выживаемости или с использованием метода

фракционно-негативного анализа.

Биологические индикаторы должны обладать как минимум такой

же устойчивостью к стерилизующему агенту, как и микробиологические контаминанты

стерилизуемого продукта. Они должны быть размещены внутри продукта в местах, где

условия стерилизации наиболее трудно достижимы.

Эффективность процесса зависит от ряда параметров, включая концентрацию газа,

СТЕРИЛИЗУЮЩАЯ (МЕМБРАННАЯ) ФИЛЬТРАЦИЯ

Принцип

Стерилизующую фильтрацию используют для уменьшения содержания жизнеспособных

и нежизнеспособных микроорганизмов в газах и жидких продуктах, которые не могут

быть подвергнуты стерилизации нагреванием или облучением. В отличие от других

методов стерилизации, принцип стерилизующей фильтрации заключается не в

инактивации, а в удалении микроорганизмов из лекарственного средства, которое

картриджей. Оценка размера пор основана на корреляции между удерживающей

способностью фильтра и диффузии или ни измерении точки насыщения. Эффективность

процесса фильтрации зависит от многих факторов, например, формы, размера пор,

структуры, свойств поверхности, структуры и расположения фильтрующего элемента,

взаимодействия матрицы фильтра с продуктом, приложенного давления, потока и

продолжительности процесса. Характеристики фильтра должны быть определены при

валидации для каждого конкретного продукта. Подходящие процедуры проверки

целостности фильтра (например, измерение диффузионного потока (скорости),

определение «точки пузырька» или испытание на проникновение воды под давлением)

используют в соответствии с рекомендациями производителей фильтров. В испытаниях

целостности фильтра с определенной периодичностью.

Эффективность фильтрации

Необходимо подтвердить эффективность процесса фильтрации (обычно в уменьшенной

модели), т.е способность удерживать микробную нагрузку. Испытание должно

максимально точно имитировать реальный процесс фильтрации. Если испытание с

продуктом невозможно, например, из-за антимикробных свойств продукта, в испытании

должна использоваться среда, максимально имитирующая продукт или изменены условия

испытаний. Процесс фильтрации желательно проводить как можно ближе к месту

наполнения.

Стерилизация мембранных фильтров

давления на фильтре.

Процесс фильтрации

Стерилизацию мембранной фильтрацией осуществляют путем пропускания продукта

через микропористую мембрану с номинальным размером пор не более 0.22 мкм. Для

каждой серии лекарственного средства перед стерилизацией определяют уровень

контаминации микроорганизмами и применяют параметры процесса, установленные и

утвержденные при разработке и валидации процесса фильтрации.

среды и валидированные процедуры асептического производства.

Рутинный контроль

Процессы фильтрации контролируют согласно определенным физическим и

микробиологическим параметрам, установленным в ходе процесса валидации:

контаминация микроорганизмами до стерилизации, результаты испытания на целостность

фильтра перед фильтрацией, продолжительность фильтрации, объем фильтруемой

жидкости, результаты испытания на дифференциальное давление и целостность фильтра

после фильтрации.

Принцип

состоящего из компонентов, каждый из которых был предварительно простерилизован

одним из вышеуказанных методов. Это достигается с помощью использования условий и

процедур, предотвращающих контаминацию микроорганизмами. Асептическое

производство может включать стадии асептического наполнения (асептического розлива),

лиофилизации в асептических условиях, асептического смешивания ингредиентов с

последующим асептическим наполнением и укупоркой.